Creado en 1857, acogiéndose a la Ley bancaria de 1856 que permitía la creación de bancos de emisión y de descuento en donde no hubiera antes oficinas del Banco de San Fernando (desde esa Ley conocido como Banco de España). Ante esta posibilidad desde la Junta de Comercio de Bilbao (antecedente de la Cámara de Comercio) se promovió la idea de constituir un banco. El 16 de abril de 1857 otorgaron la escritura pública de constitución y el 19 de mayo de 1857 Isabel II firmó el decreto de autorización.

El Banco se constituyó con un capital de ocho millones de reales, y las acciones fueron suscritas por algunas de las principales familias de comerciales e industriales de la época: Ybarra, Zubiría, Epalza, Arellano, Urien, Zabálburu, Orbegozo, Ingunza, Mac Mahón, Uhagón, Aguirre, Yohn, Lund y Mendiguren.

Este banco absorbió las actividades que diversos de sus fundadores (los primos Tomás José y Pablo de Epalza, Romualdo de Arellano o los hermanos Ybarra) mantenían dentro de la banca particular, puesto que en Bilbao se desarrolló como soporte necesario al movimiento mercantil un sector bancario encargado de proveer de capitales a las inversiones mercantiles primero, y luego industriales. Desde sus primeras oficinas en la calle Estufa (actual Viuda de Epalza) y tras una primera mudanza a la calle Ribera nº22, en 1868 inauguró su emblemático edificio junto a la iglesia de San Nicolás, en los terrenos de una anterior posada, sede actual del BBVA.

Tras la última Guerra Carlista el Banco de Bilbao perdió su faceta de banco emisor –en 1874- pero continuó actuando en la plaza, e incluso formó la primera caja de ahorros, en 1862, para captar capitales modestos que así quedaban incorporados al sistema crediticio de la ciudad.

En abril de 1901 se fusionó con el Banco del Comercio, (fundado en Bilbao en 1891 y con una actividad comercial más innovadora), aunque continuaron –hasta el año 2000- siendo marcas separadas.

El fuerte aumento de las reservas y la consolidación de la banca privada que siguió a la Gran Guerra hizo que los principales bancos de la plaza efectuaran operaciones de ampliación de capital importantes, como fue el caso del Banco de Bilbao, que entre 1916 y 1920 multiplicó por seis sus fondos propios, alcanzando en 1922 un capital desembolsado de 60 millones de pesetas.

Su primera sucursal en el extranjero fue la abierta en París en 1902, siguió luego una primera expansión por diversos pueblos de Bizkaia desde 1909, en 1913 en Vitoria y estableció su oficina en Londres en 1918, siendo el primer banco español en situar una oficina en la City londinense. Su vinculación a la operación de la Gran Vía de Madrid, donde había establecido su primera sucursal en 1918, propició que construyera en plena calle de Alcalá su sede madrileña en 1923, que en 1981 trasladó a la Torre Banco de Bilbao en AZCA.

El desarrollo industrial de Bizkaia y su expansión exterior hizo que fuera variando su tradicional política comercial conservadora hacia la configuración de otro ejemplo de banca mixta con dedicación al comercio bancario pero también al impulso de la actividad económica participando en sociedades como Saltos del Duero,  Firestone, Ferrocarril del Norte, Papelera Española, Marítima del Nervión, Alambres del Cadagua, la Compañía del Ferrocarril de Santander a Bilbao, Española de Petróleos, Minera Dícido, Minera de Porcia o en operaciones inmobiliarias como la de Madrid. En los años sesenta, como hicieron otros bancos constituyó su propio banco industrial: el Banco Industrial de Bilbao (1967)

Tras la Guerra Civil su expansión continuó por medio, sobre todo, de la adquisición de bancos pequeños, bancos regionales o locales, que fue incluyendo en su red comercial: Banca Fernández-Llamazares (de León), en 1924, Banca Nieto de P. Martín Moreno (de Ciudad Real), la Banca Luis Pozuelo (La Laguna) y la Banca José Sáenz Azores (Mérida), en 1942; Pablo Camacho Alcarazo (en Tomelloso) en 1943; Juan Merle Sucesores (Denia) y Viuda de Clemente Alvira (Guadalajara) en 1945; Banca Aramburu Hermanos (Cádiz), Banca Perxas y Compañía (Figueras) y Banca Anacleto Carbajoso (Toro) en 1947; el Banco de Burriana, Herederos de Antonio Riudrejo (Sanlúcar de Barrameda), y Banca Payeras en 1948; Fomento Agrícola de Mallorca en 1949; Banca Miñón Hermanos (Andújar), José Onieva Ruiz, y Sucesores de José Balaguer en 1952; Banco de La Coruña, el Banco de Irún, el Banco Castellano y el Banco Asturiano de la Industria y el Comercio (1970).

También tuvo cambios en su gestión puesto que hasta 1942 contó con una presidencia rotatoria, pero en ese año se nombró Presidente permanente a Julio Arteche Villabaso (Conde de Arteche), que lo fue hasta su muerte en 1970, que modernizó la gestión de la entidad, con la creación de un Servicio de extranjero en 1945 y, como hemos visto ampliando considerablemente su red comercial. En 1971 el Banco de Bilbao fue pionero en España al introducir la tarjeta de crédito.

En los setenta y ochenta continuó su política de adquisición aprovechando la crisis bancaria: Banco de Promoción de Negocios (1981); Banco Oeste, el Banco Latino y el Banco de Extremadura (1984) y la Banca Mas Sardá (1985).

La entrada de España en las Comunidades Europeas y la perspectiva de un nuevo mercado único forzó a la banca española a conseguir un mayor tamaño, lo que se tradujo en diversas fusiones.

El 27 de enero de 1988 se firmó el protocolo del acuerdo de fusión con el Banco de Vizcaya. El Banco Bilbao Vizcaya se constituyó a efectos jurídicos el 1 de octubre de aquel mismo año en el Registro Mercantil de Bizkaia. El Banco de Vizcaya contaba por aquel entonces con 3,2 billones de pesetas de activo, y el Banco de Bilbao, por su parte, con 5,2 billones de pesetas.

El 19 de octubre de 1999 el BBV adquirió Argentaria (producto de la concentración de la banca oficial) para formar BBVA.